Comment les effets de nos gènes évoluent-ils au cours de la vie? - Importance des méthodes d’étude

La comparaison entre des personnes d’âges différents est une méthode courante pour étudier le vieillissement. Mais ces comparaisons ne reflètent pas toujours ce qui se passe à mesure que les individus vieillissent. Publiée dans Nature Aging, une nouvelle étude révèle à quel point les différences entre générations et la participation sélective à la recherche peuvent influencer considérablement les conclusions d’études concernant l’évolution des effets génétiques avec l’âge.

Les effets de nos gènes ne restent pas forcément les mêmes tout au long de notre vie: leur influence sur des caractéristiques comme le poids, la tension artérielle, mais aussi les capacités respiratoires ou cognitives peut évoluer avec l’âge.

L’étude de ces changements pose un défi fondamental. Les chercheuses et chercheurs comparent généralement des individus d’âges différents à un moment donné, une approche appelée «étude transversale». Par exemple, une étude pourrait comparer des personnes de 40 ans à des personnes de 70 ans et interpréter les différences observées comme le reflet du vieillissement.

Une autre solution consiste à mesurer de manière répétée les mêmes individus au fil du temps, ce que l'on appelle une «étude longitudinale». Si cette approche permet d'évaluer plus directement comment les personnes évoluent en vieillissant, la collecte de ces données est plus longue et plus coûteuse. De plus, à mesure que les personnes participantes vieillissent, la détérioration de leur état de santé peut les rendre moins enclins ou moins aptes à poursuivre leur participation à la recherche. Par conséquent, les études longitudinales portent souvent sur des échantillons nettement plus restreints.

Le groupe de recherche du professeur Zoltán Kutalik affilié à l’Université de Lausanne (Unil), à Unisanté et à l’Institut suisse de bioinformatique (SIB) a comparé ces deux approches afin de déterminer si elles aboutissent aux mêmes conclusions concernant l’évolution des influences génétiques avec l’âge. 

L’étude a porté sur 31 caractéristiques liées à la santé à partir des données de l’UK Biobank, une vaste base de données de recherche basée sur la population au Royaume-Uni. L’équipe de recherche a analysé les informations de près de 500’000 volontaires, y compris des mesures répétées chez environ 100’000 personnes.

Le moment de la naissance a son importance

Les chercheuses et chercheurs ont constaté que les deux approches aboutissaient souvent à des conclusions similaires. 

À l’échelle du génome, ils ont identifié 57 variantes génétiques dont les effets évoluaient avec l’âge. Pour 84% de ces variantes, les analyses transversales et longitudinales concordaient quant à la direction de l’évolution. Par exemple, les deux approches ont suggéré que l’influence d’une variante génétique située dans la région du gène TMEM18 sur le poids corporel s’affaiblissait avec l’âge. Ceci laisse penser que les mécanismes biologiques par lesquels la variation génétique dans cette région influence le poids corporel pourraient perdre de leur importance à mesure que les individus vieillissent.

Cependant, des différences importantes sont apparues lors de l’examen de l’ampleur de ces changements.

Les analyses transversales avaient tendance à produire des estimations plus élevées que les analyses longitudinales. L’explication principale n’était pas liée au processus de vieillissement lui-même, mais aux différences entre les générations, reflétant les conditions historiques, sociales et environnementales différentes dans lesquelles les volontaires avaient grandi.

«Les personnes qui ont aujourd’hui 40 et 70 ans ont grandi dans des mondes très différents», explique Tabea Schoeler, première autrice de l’étude et chercheuse à Unisanté et à l’Unil. «Une personne née dans les années 1950 a connu des conditions historiques, sociales et environnementales très différentes de celles d’une personne née dans les années 1980. L’évolution des possibilités d’accès à l’éducation, des habitudes alimentaires et de la réglementation sur le tabagisme ne sont que quelques exemples de la manière dont nos environnements ont évolué d’une génération à l’autre. Lorsque l’on compare des personnes d’âges différents à un moment donné, ces différences générationnelles peuvent être confondues avec les effets du vieillissement.»

Comme l’âge d’une personne et son année de naissance sont étroitement liés dans les études transversales, ces influences peuvent être difficiles à distinguer. 

En effet, l’équipe de recherche a constaté que les effets génétiques liés à l’année de naissance expliquaient environ 71% des différences observées entre les estimations transversales et longitudinales. Ce résultat souligne l’importance de prendre en compte les différences générationnelles lorsqu’on étudie la manière dont les effets génétiques évoluent avec l’âge.

Cependant, ces différences ne relèvent pas uniquement d’un défi méthodologique. Elles pourraient aussi aider à comprendre comment l’évolution des conditions de vie, de l’environnement et de la société modifie l’influence de la génétique sur la santé d’une génération à l’autre.

La représentativité des études a également son importance

Une deuxième source de divergence était la participation sélective, qui représentait 12% supplémentaires des différences entre les deux approches.

Les grandes études biomédicales telles que UK Biobank ne représentent pas parfaitement l’ensemble de la population. Les personnes qui se portent volontaires pour participer à la recherche peuvent présenter des différences systématiques par rapport à celles qui ne le font pas. De même, celles qui reviennent pour des évaluations de suivi peuvent différer des personnes qui abandonnent l’étude. 

L’étude démontre que ces différences de participation peuvent également influencer les estimations des changements génétiques liés à l’âge. Bien que leur contribution ait été considérablement plus faible que celle des différences générationnelles, les résultats soulignent l’importance de tenir compte de la participation sélective et d’améliorer la représentativité des échantillons de recherche.

Études transversales ou longitudinales: faut-il choisir?

Les résultats ne suggèrent pas qu’un modèle d’étude soit universellement préférable. Au contraire, les deux approches présentent des atouts et des limites distincts. 

Les analyses transversales ont offert une puissance statistique nettement supérieure au sein de l’UK Biobank, car des données étaient disponibles pour un nombre bien plus important de volontaires. Cela a permis d’identifier plus facilement les variantes génétiques dont les effets peuvent évoluer avec l’âge.

Parallèlement, les analyses longitudinales ont permis d’examiner directement les changements au sein des individus et de mieux distinguer le vieillissement des différences intergénérationnelles.

«Nos résultats montrent qu’aucune de ces deux approches n’est intrinsèquement supérieure à elle seule», explique le professeur Zoltán Kutalik. «La combinaison de données transversales et longitudinales offre le meilleur des deux mondes. Elle nous permet de tirer parti des échantillons de grande taille disponibles dans les études transversales, tout en utilisant les données longitudinales pour distinguer les changements liés au vieillissement des différences reflétant les contextes historiques et sociaux dans lesquels les différentes générations ont vécu.»

Des implications bien au-delà de la recherche sur le vieillissement

Ces résultats dépassent largement le champ de la recherche sur le vieillissement. En effet, de nombreuses méthodes génétiques couramment utilisées reposent sur l’hypothèse que les effets des variantes génétiques restent stables, quel que soit l’âge ou le contexte environnemental.

C’est notamment le cas des scores polygéniques, qui estiment la prédisposition génétique d’un individu à certains traits ou maladies, ainsi que de la randomisation mendélienne, une méthode employée pour étudier les relations causales en épidémiologie.

Comprendre si, quand et pourquoi les effets génétiques évoluent pourrait permettre d’améliorer la prédiction des risques génétiques, de renforcer la robustesse des analyses causales et de mieux comprendre les interactions entre facteurs génétiques et environnementaux tout au long de la vie. Cette connaissance contribuerait ainsi à affiner notre compréhension des mécanismes biologiques qui influencent la santé et les maladies.

Par Tabea Schoeler et le service de communication d’Unisanté